Презентация Функциональная биохимия. Биохимия крови. (Раздел 11. Лекции 22-23) онлайн

Содержание слайда: Раздел 11. Функциональная биохимия Дисциплина: С3.Б.6.2. Общая биохимия Специальность: 30.05.01 медицинская биохимия НГМУ, кафедра медицинской химии Д.б.н., доцент Суменкова Дина Валерьевна

Содержание слайда: Лекция 22-23 Биохимия крови Белки плазмы крови Биохимические механизмы иммунитета Особенности метаболизма эритроцитов Биохимические механизмы гемостаза

Содержание слайда: Актуальность темы раздела Метаболические процессы, протекающие в клетках различных тканей и органов организма человека имеют определенные особенности Метаболический «паспорт» клеток и тканей определяет особенности функционирования органов и систем Нарушения метаболических процессов являются основой функциональной дисфункции и развития заболеваний Знания метаболических особенностей различных тканей и органов необходимы для понимания патогенеза заболеваний соответствующих систем

Содержание слайда: Актуальность темы лекции Изучение основных белков плазмы крови, их функций, особенностей метаболизма клеток крови, включая клетки иммунной системы, а также механизмов гемостаза продиктованы необходимостью понимания биохимических основ функций крови ЦЕЛЬ ЛЕКЦИИ: знать биохимические основы функционирования крови

Содержание слайда: План лекции Белки плазмы крови Альбумины: особенности строения, функции Глобулины: особенности строения, функции Диспротеинемии: понятие, причины Биохимические механизмы иммунитета Особенности метаболизма фагоцитирующих клеток Строение и функции иммуноглобулинов Цитокины: понятие, функции Система комплемента: понятие, функции Особенности метаболизма эритроцитов Основные метаболические пути эритроцитов Гемоглобин: структура, функции Обмен гема. Нарушения обмена гема: порфирии, желтухи Биохимические механизмы гемостаза Свертывающая система крови Противосвертывающая система крови. Фибринолиз

Содержание слайда: Белки плазмы крови (7% белков всего организма) Общий белок: 60-80 г/л альбумин 40-50 г/л глобулины 20-30 г/л Основные фракции (электрофореграмма): альбумин (55 – 65%) – имеет наибольшую подвижность α1-глобулины (2 – 4%) α2-глобулины (6 – 12%) β-глобулины (8 – 12%) γ-глобулины (12 – 22%) – имеет наименьшую подвижность Большинство белков синтезируются в печени (искл. γ-глобулины)

Содержание слайда: Функция белков плазмы крови Буферная система (поддержание рН 7,37 – 7,43) Осмотическое давление (удерживают воду в сосудистом русле) Транспорт (витамины, ионы металлов, лекарственные препараты) Вязкость крови Резерв аминокислот Защитная роль

Содержание слайда: Альбумин Синтезируется в печени М.м. ~ 65кДа Высокое содержание аспартата и глутамата (анионогенные АК), поэтому удерживает Na+, Ca2+, Zn2+ и отличается высокой степенью гидратации) Поддерживает коллоидно-осмотическое давление Транспортирует жирные кислоты, билирубин, гормоны, лекарственные препараты

Содержание слайда: Глобулины Большой размер молекул Относительно небольшой заряд Низкая степень гидратации Специфические и защитные функции Транскортин, тироксин-связывающий белок, трансферрин, церулоплазмин (ферроксидаза), гаптоглобин, С-реактивный белок, интерфероны, иммуноглобулины

Содержание слайда: Диспротеинемии Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией: повышением содержания γ-глобулинов и белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, гаптоглобин, фибриноген) Гипопротеинемия обусловлена гипоальбуминемией Относительные нарушения связаны с изменением объема жидкости потерей воды (относительная гиперпротеинемия при рвоте, диарее, полиурии) водным отравлением (относительная гипопротеинемия) Абсолютные изменения связаны с уменьшением или увеличением количества белков

Содержание слайда: Абсолютная гипопротеинемия (гипоальбуминемия) Причины: Потеря белка (болезни почек) Нарушение синтеза белка (патология печени) Нарушение поступления экзогенного белка (голодание, нарушение переваривания и всасывания) Усиленный катаболизм белка (раковая кахексия, ожоговая болезнь)

Содержание слайда:

Содержание слайда: Подумайте! Подумайте! Почему абсолютная гипопротеинемия обусловлена снижением количества альбуминов, а не глобулинов? Почему абсолютная гипопротеинемия сопровождается отеками? Почему избыточное потребление воды может вызвать летальный исход (водное отравление) ?

Содержание слайда: Парапротеинемия Появление в крови структурно аномальных и функционально неполноценных белков из фракции иммуноглобулинов (парапротеины) Пример: специфические «миеломные» белки при миеломной болезни

Содержание слайда: Биохимия иммунитета Особенности метаболизма фагоцитирующих клеток Иммуноглобулины Система комплемента

Содержание слайда: Метаболизм фагоцитирующих клеток В фагоцитозе участвуют лизосомные ферменты: нуклеазы, протеазы, фосфатазы и др. Фагоцитоз сопровождается резким увеличением потребления О2 - респираторным взрывом Кислород – источник образования высокореакционных метаболитов (супероксид-аниона, пероксида водорода, гидроксил-радикал, гипохлорита, пероксинитрита), являющихся сильными окислителями, вызывающими перекисное окисление липидов мембран (бактерицидное и лизирующее действие на микроорганизмы)

Содержание слайда: Метаболизм фагоцитирующих клеток

Содержание слайда: Иммуноглобулины (антитела) Гликопротеины Синтезируются В-лимфоцитами (плазматическими клетками)в ответ на поступление в организм чужеродных агентов (антигенов), которые они обезвреживают В основе деления иммуноглобулинов на классы – тип тяжелых цепей (α, δ, ε, γ, μ). Эти различия обусловливают характерную для каждого класса иммуноглобулинов конформацию и функции Легкие цепи (κ, λ) присутствуют во всех классах Все домены легких и тяжелых цепей имеют β-складчатую структуру и стабилизируются дисульфидными связями между остатками цистеина Шарнирная область имеет много остатков пролина, препятствующих формированию вторичной структуры Связывание антигена происходит в вариабельном участке цепей (гипервариабельный участок из 20-30 АК «распознает» антиген)

Содержание слайда: Общий план строения иммуноглобулинов

Содержание слайда: Классы иммуноглобулинов IgM секретируется на ранних стадиях иммунного ответа мономерная (ранняя) форма - рецептор В-лимфоцитов (взаимодействует с клеткой с помощью гидрофобного участка на Fc-области) секреторная (поздняя) форма – пентамер (мономеры связаны J-цепью) – секретируются при первичном иммунном ответе IgG – мономер, секретируются при вторичном ответе не встраиваются в мембраны клеток «запускают» систему комплемента проникают через плаценту, обеспечивают иммунитет плода и новорожденного

Содержание слайда: Классы иммуноглобулинов Ig A – «первая линия защиты» 2, 3, 4 мономера присутствует в секретах (слезы слюна, молоко, мочеполовые, респираторные, желудочные секреты) препятствует прикреплению микроорганизмов к поверхности слизистых оболочек IgE – мономер, активатор тучных клеток и эозинофилов (взаимодействует с мембраной клеток с помощью гидрофобного участка Fc); участвует в аллергических реакциях, противопаразитарном иммунитете IgD – мономер, обнаруживается на малом количестве В-лимфоцитов рецептор для узнавания антигена

Содержание слайда: Цитокины Белки, вырабатываемые активированными клетками иммунной системы, лишенные специфичности в отношении антигенов и являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении Группы цитокинов: Интерлейкины (ИЛ) – факторы взаимодействия между лейкоцитами (про- и противовоспалительные) Интерфероны (ИНФ) – цитокины с противовирусной активностью Факторы некроза опухоли (ФНО) Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гемопоэтические цитокины, хемокины

Содержание слайда: Система комплемента Сывороточные белки, которые каскадно активируются комплексом антиген – антитело (классический путь активации) или клеточными стенками бактерий, факторами повреждения тканей (альтернативный путь активации), что сопровождается бактериолизисом и воспалением

Содержание слайда: Задание для самостоятельной работы Используя материалы информационно-коммуникационной сети «Интернет», подготовьте доклад на тему «Цитокины как регуляторные молекулы» (на примере особенностей строения и функций одного из цитокинов)

Содержание слайда: Метаболизм эритроцитов Основные метаболические пути эритроцитов Гемоглобин Метаболизм гема

Содержание слайда: Метаболические пути эритроцитов Анаэробный гликолиз – единственный источник энергии (90% глюкозы) АТФ используется для работы АТФаз NADH используется для восстановления метHb (метгемоглобинредуктазная система) 1,3-дифосфоглицерат → 2,3-дифосфоглицерат (снижает сродство Hb к О2 Пентозофосфатный путь окисления глюкозы (10% глюкозы) – источник NADPH для восстановления глутатиона, окисление которого связано с обезвреживанием активных метаболитов кислорода (АМК) Ферменты антиоксидантной защиты (АОЗ): каталаза, СОД, ГПО Генетические дефекты ферментов АОЗ и гликолиза вызывают гемолиз эритроцитов

Содержание слайда:

Содержание слайда: Гемоглобин (Hb) Гемопротеид (574 АК), тетрамер (каждая субъединица имеет центр связывания гема) 90% белков эритроцитов связывает и транспортирует О2 Hb A: (2α2β); Hb F (фетальный): 2α2γ гем (ферропротопорфирин) придает красный цвет гем взаимодействует пиррольными циклами с неполярными радикалами АК и атомом железа с гистидином в активном центре Hb Fe2+ образует 6 координационных связей: 4 – с атомами азота пиррольных колец, 1 – с атомом азота гистидина, 1 – с О2 Hb присоединяет 4 О2 (4-я молекула присоединяется в 300 раз легче за счет конформационных изменений активного центра в процессе связывания предыдущих молекул кислорода) Аллостерические регуляторы активности гемоглобина: Н+, СО2, 2,3-дифосфоглицерат (снижают сродство к кислороду)

Содержание слайда: Структура гема гемоглобина

Содержание слайда: Синтез гема

Содержание слайда: Регуляция синтеза гема

Содержание слайда: Нарушения синтеза гема Порфирии – наследственные и приобретенные нарушения, сопровождающиеся повышением содержания промежуточных продуктов синтеза гема – порфириногенов и продуктов их окисления (окрашивают мочу в красный цвет) вследствие энзимопатии Порфириногены – нейротоксины, активаторы ПОЛ Порфирии сопровождаются нервно-психическими расстройствами и фотосенсибилизацией Легкие формы протекают бессимптомно, но прием лекарств-индукторов синтеза аминолевулинатсинтазы (сульфаниламиды, барбитураты, стероиды, вольтарен, диклофенак) может вызвать обострение болезни Полагают, что порфирии – это научно обоснованный «вампиризм»

Содержание слайда: Катаболизм гема

Содержание слайда: Билирубин Билирубин – продукт катаболизма гема, гидрофобное вещество, токсичное, проходит через гематоэнцефалический барьер, в крови связан с альбумином (непрямой билирубин) Прямой билирубин (диглюкуронид билирубин) образуется в печени в результате конъюгации с глюкуроновой кислотой – хорошо растворим в воде, нетоксичен, через желчные протоки как пигмент желчи поступает в кишечник Уробилиноген – конечный продукт катаболизма гема, образуется в кишечнике. Окисленный уробилиноген – пигмент кала (стеркобилин) и мочи (уробилин). Норма билирубина в крови: 1,7 – 17 мкмоль/л 75% - непрямой билирубин 25% - прямой билирубин

Содержание слайда: Нарушения катаболизма гема: желтухи Желтуха – окрашивание слизистых оболочек, кожи, склер глаз в результате гипербилирубинемии (более 50 мкмоль/л) и поступления билирубина в ткани Для дифференциальной диагностики желтух в крови определяют концентрацию общего, непрямого, прямого билирубина, а также уробилина и стеркобилина в моче и кале, соответственно

Содержание слайда: Виды желтух Гемолитическая желтуха – следствие ускоренного гемолиза эритроцитов (например, при дефекте глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы): ↑ непрямой билирубин, стеркобилин и уробилин Механическая желтуха – следствие нарушения секреции желчи: ↑ непрямой и прямой билирубин, билирубинурия (коричневый цвет мочи), в моче и кале отсутствует уробилин и стеркобилин (кал бесцветный) Печеночная желтуха (паренхимотозная) – следствие гепатитов: ↑ непрямой и прямой билирубин, билирубинурия (коричневый цвет мочи), ↓уробилин и стеркобилин, билирубинурия, кал светлый

Содержание слайда: Виды желтух (продолжение) Физиологическая желтуха новорожденных – следствие усиленного распада эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин «незрелости» глюкуронилтрансферазы «незрелости» транспортной системы гепатоцитов Для ускорения индукции синтеза глюкуронилтрансферазы назначают барбитураты Фототерапия (620 нм) приводит к окислению билирубина с образованием гидрофильных изомеров, которые выводятся с мочой

Содержание слайда: Виды желтух (продолжение) Наследственные желтухи – следствие генетических дефектов белков, участвующих в метаболизме билирубина Синдром Жильбера: дефект белков, захватывающих билирубин из крови Синдром Дубина-Джонсона: дефект белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в кишечник Синдром Криглера-Найяра: дефект глюкуронилтрансферазы

Содержание слайда: Биохимия гемостаза Свертывающая система крови Противосвертывающая система крови Фибринолиз

Содержание слайда: Система гемостаза Обеспечивает предупреждение и быструю остановку кровотечений путем образования сгустка крови - тромба растворение тромба и сохранение жидкого состояния циркулирующей крови

Содержание слайда: Этапы процесса образования и растворения тромба Рефлекторное сокращение поврежденного сосуда Образование тромбоцитарной пробки (белого тромба) при взаимодействии тромбоцитов с эндотелием (процессы адгезии и агрегации) – первичный гемостаз Образование красного тромба с участием фибрина и эритроцитов – вторичный гемостаз Растворение тромба (фибринолиз) и заживление поврежденного сосуда

Содержание слайда: Первичный гемостаз Активаторы адгезии тромбоцитов к эндотелию (появляются на поверхности эндотелия при травме сосуда): коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин Индукторы агрегации тромбоцитов (вызывают высвобождение из гранул тромбоцитов в цитоплазму активаторов агрегации): АДФ, адреналин, тромбин, коллаген, тромбоксан А2 Активаторы агрегации тромбоцитарного происхождения: АТФ, АДФ, серотонин, Са2+, фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда (вызывают изменение свойств ЦПМ) Ингибиторы активации тромбоцитов, вазодилататоры: NO, простациклин PGI2

Содержание слайда: Вторичный гемостаз ЭТАПЫ Превращение фибриногена в мономер фибрина Образование нерастворимого геля фибрина Стабилизация геля фибрина Сжатие геля фибрина

Содержание слайда: Фибриноген (фактор I)

Содержание слайда: Образование фибрина-мономера и геля фибрина Сериновая протеаза тромбин отщепляет А и В-фибринопептиды от фибриногена, образуя фибрин-мономер. Взаимодействие комплементарных участков в доменах молекул фибрина-мономера приводит к образованию геля фибрина, который поддерживается нековалентными связями.

Содержание слайда: Стабилизация геля фибрина и его сжатие Образование амидных связей между глутамином и лизином мономеров фибрина, а также между фибрином и фибронектином Сжатие геля осуществляет сократительный белок тромбоцитов тромбостенин в присутствии АТФ

Содержание слайда: Протеолитические реакции, предшествуюшие коагуляции (образованию фибринового тромба) Прокоагулянтные реакции инициируются на поврежденной или измененной тромбогенным сигналом клеточной мембране клеток крови и эндотелия катализируются протеазами, которые активируются частичным протеолизом и проявляют максимальную активность в составе мембранных комплексов (фосфолипиды, белки-активаторы, Са2+) заканчиваются образованием тромбина Большинство факторов свертывания крови активируются по механизму положительной обратной связи

Содержание слайда: Внешний и внутренний пути свертывания крови Внешний путь инициируется при взаимодействии белков свертывающей системы с тканевым фактором (ТФ) , который экспонируется на мембранах поврежденного эндотелия и активированных тромбоцитах Внутренний путь инициируется при контакте белков свертывающей системы с отрицательно заряженными участками поврежденного эндотелия

Содержание слайда: Мембранные комплексы внешнего пути свертывания крови Белки-активаторы протеолитического фермента: тканевой фактор (ТФ) факторы V и VIII (активируются частичным протеолизом) Отрицательно заряженные ФЛ мембран эндотелия и тромбоцитов Са 2+ (участвует в связывании протеолитических ферментов с мембранами клеток) Протеолитические ферменты – сериновые протеазы: факторы VII, IX, X (содержат на N-конце молекулы 10-12 остатков γ-карбоксиглутаминовой кислоты)

Содержание слайда: Прокоагулянтный этап свертывания крови и превращение фибриногена в фибрин

Содержание слайда: Посттрансляционное карбоксилирование остатков глутамата в молекулах сериновых протеаз свертывающей системы крови (факторы II, VII, IX, X) и роль кальция в связывании этих ферментов на тромбогенных участках клеточных мембран

Содержание слайда: Протромбин (фактор II) Протромбин – гликопротеин, синтезируется в печени Концентрация в крови 0,1 – 0,2 г/л Содержит остатки γ-карбоксиглутамата и дисульфидную связь Остатки γ-карбоксиглутамата необходимы для связывания посредством Са2+ с поврежденной мембраной, что обеспечивает доступность протромбина для протромбиназного комплекса Xa-Va-Са2+

Содержание слайда: Активация протромбина

Содержание слайда: Схема внешнего и внутреннего пути свертывания крови

Содержание слайда: Гемофилия – снижение свертываемости крови Наследственная недостаточность белков свертывающей системы крови Гемофилия А: мутация гена фактора VIII, локализованного в X-хромасоме; проявляется как рецессивный признак, поэтому страдают мужчины Подкожные, внутримышечные, внутрисуставные кровотечения, опасные для жизни Лечение: препараты, содержащие фактор VIII, полученный методом генной инженерии Гемофилия В: мутация гена фактора IX (встречается реже)

Содержание слайда: Противосвертывающая система крови (система протеина С) Сохраняет кровь жидкой и предотвращает рост тромба за пределы поврежденного участка сосуда

Содержание слайда: Система протеина С Инициируется тромбином Тромбин взаимодействует с рецептором неповрежденных клеток эндотелия тромбомодулином (Тм) Образуется мембранный комплекс IIa-Тм-Са 2+ Тромбин в мембранном комплексе теряет способность активировать факторы V и XIII, превращать фибриноген в фибрин, а также частичным протеолизом активирует протеин С Протеин С взаимодействует с белком-активатором S и образуется мембранный комплекс С- S-Са2+ Протеин С в комплексе гидролизует факторы Va и VIIIa Торможение каскада реакций внешнего пути свертывания крови Наследственный дефицит протеина С, мутация гена фактора V приводит к тромбозам

Содержание слайда: Антитромбин III Белок плазмы крови, инактивирующий ряд сериновых протеаз: тромбин, факторы IXa, Xa, XIIa, плазмин, калликреин Активатор антитромбина – гепарин (тучные клетки соединительной ткани)

Содержание слайда: Фибринолиз Гидролиз фибрина тромба ферментом плазмином с образованием растворимых пептидов, которые удаляются из кровотока Плазмин образуется в кровотоке из плазминогена, который синтезируется в печени, под действием тканевого активатора плазминогена (ТАП), урокиназы, фактора XIIa и калликреина ТАП ингибируется специфическими ингибиторами и-ТАП-1 и и-ТАП-2 Плазмин ингибируют неспецифические ингибиторы сериновых протеаз (антиплазмин, антитрипсин и др.)

Содержание слайда: Фибринолитическая система крови

Содержание слайда: Нарушения фибринолиза Наследственные и приобретенные формы недостаточности белков фибринолитической системы приводят к тромбозам Урокиназа, ТАП, получаемые методами генной инженерии применяются в клинике при тромболитической терапии инфаркта, тромбозах вен нижних конечностей и гемодиализе Стрептокиназа, выделенная из β-гемолитического стрептококка, образует комплекс с плазминогеном, в котором происходит его аутокаталитическая активация

Содержание слайда: Литература Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / ред. С. Е. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 624 с. (модуль 13 С. 570-585, модуль 14 С. 585 – 609) Биологическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.:Мед. информ. агенство, 2007. 568 с. Клиническая биохимия: электронное учебное издание / Новосиб. гос.мед.ун-т; сост. И. В. Пикалов [и др.]. - Новосибирск: Центр очно-заочного образования ГОУ ВПО НГМУ Росздрава, 2008 Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / ред. Е. С. Северин -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -784 с. (раздел 13 С. 636-656, раздел 14)