Презентация Липолиз. Обмен кетоновых тел онлайн

Содержание слайда: Лекции: ОБМЕН ЛИПИДОВ   Дисциплина: С2.Б.4. Биохимия Специальность: 31.05.01 Лечебное дело

Содержание слайда: Лекция 12 Липолиз Обмен кетоновых тел

Содержание слайда: Актуальность темы Липолиз – процессы катаболизма (мобилизации) жира в организме: гидролиз ТАГ – энергетического «запаса» в жировой ткани окисление ВЖК в клетках различных тканей с образованием энергии АТФ Знание биохимических основ липолиза и связанного с ним обмена кетоновых тел необходимо для понимания метаболических процессов, обеспечивающих организм энергией при различных его состояниях, включая патологию (сахарный диабет) Нарушение окисления жирных кислот лежит в основе патогенеза ряда заболеваний человека

Содержание слайда: План лекции Гидролиз ТАГ Окисление ВЖК Нарушения процесса окисления ВЖК Регуляция липолиза Метаболизм кетоновых тел

Содержание слайда: Цель лекции Знать: биохимические основы процессов мобилизации жиров (гидролиз ТАГ и бета-окисление ВЖК) и метаболизма кетоновых тел в организме человека Знания о химико-биологической сущности процессов мобилизации жира необходимы для понимания патогенетических основ заболеваний, сопровождающихся нарушением процессов липолиза

Содержание слайда: Гидролиз ТАГ Происходит при голодании, длительной физической нагрузке, стрессе, преимущественно в жировой ткани. Активация липолиза сопровождает сахарный диабет. Значение процесса: обеспечение организма энергией (95% энергии, образующейся при мобилизации жира, приходится на ВЖК, 5% - на глицерол) Ключевой фермент: ТАГ-липаза, или тканевая липаза Продукты гидролиза: ВЖК и глицерол Использование продуктов гидролиза: глицерол → печень (синтез глюкозы), ВЖК → многие ткани (окисление с образованием АТФ) ВЖК в крови образуют комплекс с альбумином (период полувыведения ВЖК – 5 мин) глицерол транспортируется в крови без переносчика

Содержание слайда: Окисление ВЖК ВЖК транспортируются через ЦПМ путем простой диффузии Транспорт ВЖК в цитозоле осуществляют белки-переносчики – Z-белки Основной путь катаболизма ВЖК: β-окисление в митохондриях (между атомами углерода α(С2) и β(С3) Транспорт ВЖК в матрикс митохондрий происходит при участии карнитина Наибольшая активность процесса окисления в сердечной, скелетной мышцах, печени ВЖК, образующиеся при гидролизе ТАГ в жировой ткани, не проходят через гематоэнцефалический барьер ВЖК не окисляются в эритроцитах (нет митохондрий)

Содержание слайда: Этапы катаболизма ВЖК в тканях Активация ВЖК в цитоплазме с образованием ацил-КоА (реакция рассмотрена в предыдущих лекциях) и транспорт через наружную мембрану митохондрий путем простой диффузии Транспорт ацил-КоА в матрикс митохондрий: образование ацилкарнитин-производных Собственно β-окисление ВЖК

Содержание слайда: Окисление ВЖК: этап 2 Транспорт ацил-КоА в матрикс митохондрий Транспорт ацил-КоА в митохондриальный матрикс осуществляется с участием карнитина Карнитин: γ-триметиламино-β-гидроксибутират синтезируется в печени и почках из метионина и лизина

Содержание слайда: Ферменты транспорта ВЖК в митохондрии Карнитинацилтрансфераза I – «работает» в межмембранном пространстве (переносит остаток ВЖК с ацил-КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина) Ацилкарнитин переносится из межмембранного пространства в матрикс митохондрий с участием транслоказы Карнитинацилтрансфераза II – «работает» в матриксе митохондрий (катализирует обратную реакцию с образованием ацил-КоА и карнитина)

Содержание слайда: Образование ацилкарнитина – транспортной формы ВЖК в митохондрии

Содержание слайда:

Содержание слайда: Окисление ВЖК: этап 3 бета-окисление ВЖК β-окисление ВЖК – процесс циклический Каждый оборот цикла заканчивается образованием ацетил-КоА, NADН и FADН2 После каждого оборота цикла ВЖК становится короче на 2С Количество циклов и образующихся молекул ацетил-КоА зависит от количества атомов углерода в ВЖК Каждая молекула ацетил-КоА окисляется в цикле Кребса с последующим окислением восстановленных коферментов в ЦПЭ и способствует, таким образом, образованию 12 АТФ (вспомните, как образуются 12 АТФ за счет полного окисления ацетил-КоА!) NADH и FADH2 , образующиеся в каждом цикле, окисляются в ЦПЭ, способствуя образованию 5 АТФ (3 + 2)

Содержание слайда: Ход реакций бета-окисления ВЖК ацил-КоА + FАD+ → ∆2-транс-еноил-КоА + FАDН2 (ацил-КоА дегидрогеназа, окисление между α-β-С) ∆2-транс-еноил-КоА + Н2О → β-гидроксиацил-КоА (еноилгидратаза) β-гидроксиацил-КоА + NAD+ → β-кетоацил-КоА + NADН + Н+ (β-гидроксиацил-КоА дегидрогеназа) β-кетоацил-КоА + HS-KoA → ацетил-КоА + ацил-КоА (nC-2) (β-кетоацил-КоА тиолаза, тиолитическое расщепление между α-β-С) Схему реакций цикла см. на след. слайде

Содержание слайда:

Содержание слайда: Полное окисление ВЖК Полное окисление ВЖК в митохондриях до СО2 и Н2О включает 3 этапа: β-окисление с образованием ацетил-КоА, NADН и FADН2 в каждом цикле Окисление ацетил-КоА в ЦТК с образованием 2СО2, 3NADН, FADН2, АТФ (путем субстратного фосфорилирования) Окисление восстановленных коферментов (NADН, FADН2), образованных на 1 и 2 этапах, в ЦПЭ

Содержание слайда: Энергетика процесса полного окисления насыщенной ВЖК [n/2 · 12 + (n/2 – 1) · 5] – 1, где   n - количество С-атомов в ВЖК n/2 – количество молекул ацетил-КоА, образованных в процессе β-окисления 12 – количество молекул АТФ, синтезирующихся при полном окислении ацетил-КоА (ЦТК, ЦПЭ) (n/2 – 1) – количество циклов β-окисления 5 – количество молекул АТФ, образованных в каждом цикле за счет 2-х реакций дегидрирования 1 – затрата 1 молекулы АТФ на активацию ВЖК

Содержание слайда: Рассчитайте энергетический выход полного окисления пальмитиновой и стеариновой кислот (старайтесь не пользоваться формулой, следуйте логике событий!) Рассчитайте энергетический выход полного окисления пальмитиновой и стеариновой кислот (старайтесь не пользоваться формулой, следуйте логике событий!) Подумайте, чем отличается окисление насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Учитывайте, что при окислении ненасыщенных жирных кислот «работает» цис-транс-изомераза, переносящая двойную связь из положения ∆3 в положение ∆2 Рассчитайте энергетический выход полного окисления олеиновой и арахидоновой кислоты

Содержание слайда: Другие пути окисления ВЖК без синтеза АТФ β-окисление в пероксисомах: включается при диете, богатой жирами обеспечивает расщепление ВЖК с количеством атомов углерода более 20 продукт – ацетил-КоА и Н2О2 α-окисление: последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов (ткани мозга) ω-окисление: при участии цитохрома Р-450 с образованием дикарбоновой кислоты, которая далее расщепляется путем β-окисления до адипиновой (С6) и субериновой (С8) кислот, удаляющихся с мочой

Содержание слайда: Нарушения процесса окисления ВЖК Причины: Недостаточность карнитина или карнитинацилтрансферазы Мышечная слабость, миалгия, спазмы, миоглобинурия, гипогликемия (по причине усиленного использования глюкозы в качестве энергетического субстрата и снижения скорости синтеза глюкозы из-за нехватки АТФ) Ямайская рвотная болезнь (употребеление в пищу незрелых плодов аки, содержащих гипоглицин, который ингибирует ацил-КоА-дегидрогеназу): повышается уровень СЖК в крови, развивается ацидоз, жировое перерождение печени, гипогликемия, связанная с торможением синтеза глюкозы Болезнь Рефсума – неврологическое заболевание, обусловленное врожденным нарушением α-окисления ЖК Синдром Цельвегера – наследственное заболевание, связанное с отсутствием пероксисом и окисления ВЖК в них

Содержание слайда: Регуляция липолиза Гормональная регуляция путем изменения активности ключевых ферментов липолиза Аллостерическая регуляция ферментов липолиза Цикл Рэндла. Взаимодействие углеводного обмена и липолиза

Содержание слайда: Гормональная регуляция липолиза Гидролиз ТАГ и окисление ВЖК происходит в период голодания (глюкагон, кортизол), стрессе и физических нагрузках (адреналин, норадреналин и кортизол) Механизм регуляции кортизолом: индукция синтеза ТАГ-липазы Механизм регуляции глюкагоном и катехоламинами: активация ТАГ-липазы и инактивация ацетил-КоА карбоксилазы (ключевого фермента синтеза ВЖК) путем фосфорилирования с участием протеинкиназы А и аденилатциклазного механизма передачи сигнала (см. схему на след. слайде) Фосфорилирование белка перилипина, покрывающего капли жира. Фосфорилированный белок отделяется от капель жира, и молекулы ТАГ становятся доступными для липазы

Содержание слайда:

Содержание слайда: Аллостерическая регуляция липолиза Карнитинацилтрансфераза I – аллостерический фермент: Активаторы: АДФ, АМФ (мышцы), ацил-КоА (печень) Ингибиторы: АТФ (мышцы), малонил-КоА (печень)

Содержание слайда: Цикл Рэндла Цикл Рэндла – саморегулируемая система субстратной координации (без участия гормонов) энергетического обмена углеводов и жиров в тканях Функция: переключение энергетического обмена с глюкозы при ее недостатке в крови на жирные кислоты, а также активация глюконеогенеза в печени с целью обеспечения глюкозой облигатно гликозилирующих тканей (ЦНС) Принцип работы цикла заключается в активации катаболизма липидов при снижении концентрации глюкозы в крови и способности ВЖК и ацетил-КоА регулировать активность ключевых ферментов гликолиза, глюконеогенеза и гликогенеза

Содержание слайда: Схема и механизм работы цикла Рэндла ↓ глюкоза в крови → ↑ липолиз (гидролиз ТАГ в жировой ткани) → ↑ β-окисление ВЖК в печени и мышцах → ↓ утилизация глюкозы в печени, мышцах → ↑ глюкоза в крови → ↑ утилизация глюкозы в жировой ткани → ↓ липолиз Биохимический механизм работы цикла: ↑ β-окисление ВЖК → ↑ ацетил-КоА и цитрат → ↓ ключевые ферменты гликолиза, ПДК, ↑ пируват, ↑ пируваткарбоксилаза (фермент синтеза глюкозы из пирувата) → ↓ гликолиз, но ↑ глюконеогенез → ↑ глюкоза в крови ВЖК вызывают диссоциацию протомеров гликогенсинтазы, ингибируя гликогенез, что также приводит к повышению содержания глюкозы в крови

Содержание слайда: Синтез кетоновых тел Субстрат: ацетил-КоА, образованный в ходе β-окисления ВЖК Место синтеза: митохондрии гепатоцитов Условия активации процесса: высокая скорость окисления ВЖК, особенно на фоне недостатка углеводов: голодание, длительная мышечная работа, прием пищи, богатой жирами, сахарный диабет Значение процесса: КТ – особая транспортная форма ацетил-КоА, образующегося в печени в результате активации процесса окисления ВЖК. Для ацетил-КоА мембраны клеток непроницаемы. Синтезируя КТ, печень таким образом обеспечивает клетки других тканей дополнительным источником энергии Следствие активации процесса: кетонемия (норма в крови – 1-3 мг/дл), кетонурия; при превышении емкости буферных систем крови – кетоацидоз. Кетоновые тела (КТ): ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон Использование КТ: ацетоацетат и β-гидроксибутират – энергетические субстраты Ацетон удаляется с мочой, потом, выдыхаемым воздухом

Содержание слайда: Ход процесса синтеза кетоновых тел соединение 2-х молекул ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА и HS-КоА (тиолаза) присоединение ацетил-КоА и воды к ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) (ГМГ-КоА синтаза) отщепление ацетильного остатка, включенного в молекулу ГМГ-КоА в 1-й реакции с образованием ацетоацетата (ГМГ-КоА лиаза) неферментативное декарбоксилирование части ацетоацетата (при его высокой концентрации) с образованием ацетона восстановление ацетоацетата с образованием β-гидроксибутирата и NAD+ при условии повышенного содержания NADН в митохондриях (β-гидроксибутират дегидрогеназа) Схему реакций см. на след. слайде

Содержание слайда:

Содержание слайда: Регуляция синтеза кетоновых тел активация липолиза в печени под действием глюкагона и адреналина приводит к повышению концентрации ацетил-КоА и NADН; АТФ и NADН, который не успевает окисляться в ЦПЭ, ингибируют аллостерические ферменты ЦТК (самый медленный – изоцитратдегидрогеназу) накапливается ацетил-КоА, который ингибирует ПДК накапливается пируват, который превращается в ЩУК под действием пируваткарбоксилазы (ацетил-КоА активирует пируваткарбоксилазу) глюкагон, адреналин, кортизол стимулируют глюконеогенез, индуцируя синтез ФЕП-карбоксикиназы, поэтому возрастает использование ЩУК в этом процессе с образованием фосфоенолпирувата; повышение синтеза ФЕП из ЩУК приводит к снижению образования цитрата и скорости ЦТК неиспользованный в ЦТК ацетил-КоА идет на синтез КТ; снижение концентрации HS-КоА в митохондриях в связи с активацией β-окисления ВЖК приводит к повышению активности индуцируемого фермента ГМГ-КоА синтазы

Содержание слайда:

Содержание слайда: Окисление кетоновых тел Место окисления: митохондрии клеток, кроме гепатоцитов (отсутствует сукцинил-КоА-ацетоацетат трансфераза). Не происходит в эритроцитах (отсутствуют митохондрии) Энергетика процесса: полное окисление β-гидроксибутирата → 26 АТФ ацетоацетата → 23 АТФ Изучив ход процесса, объясните, почему при окислении кетоновых тел образуется указанное количество молекул АТФ

Содержание слайда: Ход процесса окисления кетоновых тел окисление β-гидроксибутирата с образованием ацетоацетата и NADН (β-гидроксибутират дегидрогеназа), который окисляется далее в ЦПЭ с энергетическим выходом – 3 АТФ активация ацетоацетата с участием метаболита ЦТК сукцинил-КоА и образованием ацетоацетил-КоА и сукцината (сукцинил-КоА-ацетоацетат трансфераза) тиолитическое расщепление ацетоацетил-КоА с участием HS-КоА и образованием 2-х молекул ацетил-КоА (тиолаза), которые окисляются в ЦТК с энергетическим выходом – 24 АТФ образование сукцинил-КоА из сукцината с участием HS-КоА и АТФ (сукцинил-КоА синтетаза) Схему реакций см. на след. слайде

Содержание слайда:

Содержание слайда: Заключение Мобилизация жиров, или липолиз: окисление ТАГ и ВЖК – процессы, обеспечивающие организм энергией при голодании, физической работе, различных стрессовых состояниях (например, при переохлаждении), а также при патологии (сахарный диабет). Мобилизация жиров активно протекает в жировой ткани, мышцах, печени и регулируется глюкагоном, адреналином, кортизолом Активация процессов окисления ВЖК в печени приводит к образованию кетоновых тел – дополнительного источника энергии для организма

Содержание слайда: Литература Биохимия: учебник для ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -784 с. (раздел 8 выборочно по изучаемым вопросам) Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / ред. С. Е. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 624 с. (С. 361 – 370, 377 – 384) Биологическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.: Мед. информ. агенство, 2007. – 568 с.