Презентация Патофизиология опухоли онлайн

Содержание слайда:

Содержание слайда: Патофизиология злокачественных опухолей I-II

Содержание слайда: Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma – лат.) – есть избыточное (продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин) некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста, и передающие эти свойства своим производным – (Л. М. Шабад).

Содержание слайда: ТЕРМИНОЛОГИЯ Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль). Oncos - (гр. опухоль). Cancer - (лат. краб, омар, рак). Tumor - (лат. припухлость, опухоль). Carcinoma - (гр. cancer - краб, рак) - злокачественная опухоль из клеток эпителия. Sarcoma - (гр. sarkoc мясо рыбы, oma - опухоль) злокачественная опухоль из производных мезенхимы.

Содержание слайда: Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия) Улучшение диагностики. Более тщательный учет онкологических больных – диспансеризация, причем, и больных с повышенными факторами риска (предраковые заболевания). Увеличение средней продолжительности жизни: М (70 лет) вероятность неоплазий в 100 раз >; Ж (70 лет) вероятность неоплазий в 70 раз >, чем в 30 лет.

Содержание слайда: «Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме: в молодом – в меньшем числе и менее «подвинутые», в пожилом – в большем числе и более «подвинутые» (Sporn S.) 4. Ухудшение экологической обстановки (загрязнение окружающей среды химическими и физическими канцерогенами), то есть увеличение канцерогенной нагрузки. 5. Особенности социально-экономического и психоэмоционального состояния населения (усиление промоторного эффекта – бедность, стресс).

Содержание слайда: Неопластические процессы распространенны убиквитарно (ubigue – лат. везде, повсюду)

Содержание слайда: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА 1. Метод индукции (лат. inductio – наведение, побуждение): индукция опухоли химическими веществами. 1916 г. Ишикава и Ямагива вызвали рак кожи у кроликов каменноугольной смолой индукция опухоли вирусами. 1908 г. Элерман и Банг вызвали лейкоз у кур бесклеточным фильтратом из лейкозных лейкоцитов индукция опухоли физическими факторами. Ионизирующая радиация (рентгеновские лучи, радиоактивные изотопы, ультрафиолетовые лучи и др.)

Содержание слайда: 2. Метод эксплантации (лат. еx вне + plantare – сажать) – выращивать злокачественных клеток вне организма, т.е. культурой тканей. 3. Метод трансплантации (лат. transplantare – пересаживать) – пересадки злокачественной опухоли от одного животного другому. 1876 г. Новицкий М.А. трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически это послужило началом экспериментальной онкологии. 4. Выведение раковых линий

Содержание слайда: БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом. 2. Снижение уровня дифференцировки опухолевых клеток – атипизм, анаплазия (греч. anaplasis преобразование в смысле обратного развития). Данные преобразования (упрощения) сближают их с эмбриональной тканью. Различают:

Содержание слайда: биохимическую анаплазию; тканевую и клеточную анаплазию; физико-химическую анаплазию; функциональную анаплазию; иммунологическую анаплазию. 3. Наследуемость изменений. 4. Инвазивный и дестуктивный рост. 5. Метастазирование. 6. Прогрессия.

Содержание слайда: Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом Это строго обязательный, универсальный признак, любой злокачественной опухоли. Означает независимость скорости роста опухоли от координирующего влияния целостного организма, не подчиняемость ему – «функциональная глухота» (А.С. Салямон). Опухоль приобретает способность к самоуправлению

Содержание слайда: а) нормальный а) нормальный эмбриональный фибробласт мыши; б – трансформирован- ный фибробласт мыши (Растровая электронная микроскопия)

Содержание слайда: Варианты биохимической (метаболической анаплазии) Монотонизация или изоферментное упрощение Биохимическое усложнение Изоэнзимная перестройка

Содержание слайда: Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке Белковый обмен: интенсивно извлекаются из притекающей крови аминокислоты («ловушка для азота»); преобладают процессы анаболизма над процессами катаболизма; резко повышен синтез ДНК, РНК; нарушены процессы переаминирования и дезаминироавния аминокислот; синтезируются белки, свойственные эмбриональному периоду развития или тканям других органов.

Содержание слайда: Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 2. Углеводный обмен: интенсивно извлекается глюкоза из притекающей крови («ловушка для глюкозы»); увеличивается активность анаэробного гликолиза на фоне нормального содержания О2 (отрицательный эффект Пастера); снижается окислительное фосфорилирование и тканевое дыхание; часто отмечается развитие метаболического ацидоза (рН 6,4).

Содержание слайда: Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 3. Жировой обмен: активно извлекаются из притекающей крови жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка для липидов»); активируется синтез липидных структур клеток; активируются процессы липопероксидации

Содержание слайда: «Каждая отдельная опухолевая клетка, в отношении к прочим частям тела живет, как бы, жизнью паразита» Р. Вирхов, 1867 Майер-Абих (1965) ввел термин «холябионты» - т.е. клетки вышедшие из-под системного влияния организма и перешедшие к вторичному паратизму

Содержание слайда: Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для существенного (значительного) повышения их «конкурентноспособности» и выживаемости в организме

Содержание слайда: Функциональная анаплазия – утрата, извращение или чаще несоответствие, неподчинение функции опухолевых клеток регуляторным влияниям организма

Содержание слайда: ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Антигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в злокачественных клетках в сравнении с клетками, из которых они трансформировались. Антигенное усложнение – появление новых АГ, например, связанных с наличием в клетке онкогенного вируса.

Содержание слайда: Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) – характеризуется синтезом опухолевыми клетками таких АГ, которые не производились тканями, из которых они произошли. Однако, данные АГ вырабатываются другими нормальными тканями. Например, синтез гепатомой органоспецифических АГ селезенки, почек и др. органов. Антигенная реверсия (лат. reversio - возвращение, возврат) – синтез злокачественными клетками эмбриональных АГ. Например, α-фетопротеин, фетальный белок, появляется в крови при опухолях печени и др. органов.

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство или несколько свойств опухолевой клетки

Содержание слайда: Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует: - формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и, - клетки - родоначальници клона

Содержание слайда: Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку кислорода, - субстратов обмена веществ, -действию лекарственных средств и др.

Содержание слайда: Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия; 2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная клетка, мутантная клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD — мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR — радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

Содержание слайда:

Содержание слайда: Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma – лат.) – есть избыточное (продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин) некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста, и передающие эти свойства своим производным – (Л. М. Шабад).

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Установлено: малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый), причем, каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами; почти все этиологические факторы (канцерогены) генотоксичны – «рак болезнь генов».

Содержание слайда: Канцерогены обладают следующими свойствами: Мутагенностью, т.е. способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки; 2. Проникать через внешние и внутренние барьеры; 3. Органотропностью, т.е. проявлять канцерогенность в определенных органах и тканях; 4. Способностью подавлять тканевое дыхание и функцию иммунной системы;

Содержание слайда: продолжение 5. Дозированностью действия, что обеспечи- вает незначительные повреждения клетки. Для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза и токсичность канцерогена небольшие дозы приводят к увеличению числа возникновения опухолей; дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью клетки до их злокачественного перерождения

Содержание слайда: продолжение Представление о дозированности действия канцерогена позволило установить следующее: субпороговых доз канцерогена не существует (увеличивается лишь время образования опухоли); для канцерогенов характерен эффект суммации и куммуляции; действие канцерогенов необратимо.

Содержание слайда: продолжение 6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной трансформацией клеток при воздействии нескольких канцерогенов; 7. Коканцерогенез, комутогенез – способность некоторых факторов, не являющихся канцерогенами, усиливать эффект канцерогенов; 8. Особенности эндогенных канцерогенов: обладают сравнительно слабым онкогенным эффектом; действуют медленнее, с более длительным латентным периодом; опухолевая болезнь, вызванная ими, протекает более доброкачественно, имеет сравнительно слабую способность к метастазированию.

Содержание слайда: Факторы риска (основные группы) Дурные привычки: табакокурение прием алкоголя диетические нарушения многочисленные, случайные половые связи (промискуйтет) 2. Условия труда (профессиональные вредности) 3. Неблагоприятные экологические факторы

Содержание слайда:

Содержание слайда: Основные положения патогенеза бластной трансформации клеток Опухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая патология; Наиболее общие механизмы и закономерности неопластической трансформации клетки едины для всех форм злокачественных опухолей; Инициальные явления (пусковые моменты) осуществляются на молекулярно-генетическом уровне – основные нарушения возникают в клеточных программах, контролирующих клеточный и тканевой гомеостаз. Сущность изменений клеточного/тканевого гомеостаза заключается: в усилении процессов пролиферации (размножения) злокачественных клеток ,и, в угнетении их дифференцировки и смерти (апоптоза)

Содержание слайда: Схема клеточного цикла и его фаз

Содержание слайда: Схема прохождения митогенного сигнала

Содержание слайда: Функциональные отделы в ДНК эукариот

Содержание слайда: Схема клеточного цикла и его фаз

Содержание слайда: Основные группы генов, участвующие в поддержании клеточно-тканевого гомеостаза Гены, стимулирующие деление клеток – протоонкогены (гены роста и пролиферации клеток) – Sis, N-ras и др. Гены ингибирующие деление клеток – антионкогены (гены супрессоры роста и пролиферации) – р53, Rb и др. Гены, отвечающие за апоптоз: гены отменяющие «смерть» клетки (Bcl 2, Bcl-х и др.) гены «смерти» (семейство Вах)

Содержание слайда: МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора) – включение (вставка) промотора. Промотор – участок ДНК предназначенный для подсадки РНК-полимеразы, которая инициирует транскрипцию гена, в том числе и онкогена. Промоторами могут быть ДНК-копии онковирусов, «транспозоны» (прыгающие гены). Возможна их большая роль в онкогенезе детей. 2. «Амплификация протоонкогенов – увеличение числа протоонкогенов обуславливает гиперэкспрессию. Это проводит к неадекватному по месту и времени избыточному синтезу соответствующих онкобелков (в 30-50 раз больше). Пример, С-myc, N-myc (мелкоклеточный рак легкого, нейробластома).

Содержание слайда: Функциональные отделы в ДНК эукариот

Содержание слайда: 3. Транслокация протоонкогена – перемещение протоонкогена в участок другой хромосомы с функционирующим геном (генами). В данной ситуации структурная часть протоонкогена лишается своих нормальных регуляторных механизмов и попадает под контроль «чужого» окружения (промотора, сильного промотора-энхансера). Таков механизм активации C-myc при лимфоме Беркита. 4. Точечная мутация и деления – структурные повреждения, которые обуславливают синтез сигнального белка (онкогена) в активной конформации. Например, рак желудка, мочевого пузыря точковая мутация c-Ha-ras 1. 5. Деметилирование ДНК – под влиянием химических канцерогенов и активных радикалов деметилированный участок становиться активным и может приводить к стимуляции деления клеток ВНИМАНИЕ! Достаточно замены одного основания (т.е. замены одной аминокислоты в белке, чтобы протоонкоген превратился в онкоген). При этом, кодируемый мутированным геном белок, находится в постоянно возбужденном (активном) состоянии, т.е. не зависит от состояния рецепторов и др.

Содержание слайда: Схема прохождения митогенного сигнала

Содержание слайда:

Содержание слайда: ПРОТООНКОГЕНЫ (1)

Содержание слайда: ПРОТООНКОГЕНЫ (2)

Содержание слайда:

Содержание слайда: Эффекты белка р53

Содержание слайда: НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1)

Содержание слайда: НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2)

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует: - формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и, - от клетки - родоначальници клона

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975). Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975).

Содержание слайда:

Содержание слайда: Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку кислорода, - субстратов обмена веществ, -действию лекарственных средств и др.

Содержание слайда: Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия; 2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD — мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR — радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ р53 – клеточный фосфопротеин - проапоптотический фактор. Он индуцирует апоптоз путем: 1. Активации экспрессии внутриклеточного белка – Ваx и Fas-рецептора (СD95) (рецептор к FasL – лиганду антигена апоптоза) 2. Подавление экспрессии антиапоптотического белка Всl-2

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, ФРЭС взаимодействует с рецепторами. Сигнал с рецептора с помощью цепи биохимических реакций передается внутрь клетки на клеточное ядро, активируя гены, отвечающие за выработку белков – стимуляторов роста новых сосудов

Содержание слайда: Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, «сделанный» из белков и полисахаридов. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться

Содержание слайда:

Содержание слайда: Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин - один из наиболее сильных блокаторов роста сосудов. Его синтетический аналог TNP-470 стал первым ангиостатическим препаратом, прошедшим клинические испытания

Содержание слайда: На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А - контрольный образец

Содержание слайда: В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в лечении рака. Блокаторы (ангиостатики) подразделяются на разные категории в зависимости от механизма их действия

Содержание слайда:

Содержание слайда: План лекции (I-II) Определение понятий: опухоль злокачественная, доброкачественная опухоль. Условия, способствующие росту злокачественных новообразований, этиологические факторы опухолей. Экспериментальные методы воспроизведения злокачественного роста. Биологические особенности опухолей. Патогенез бластной трансформации клеток. Основные принципы терапии и профилактики новообразований.

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство, или несколько свойств опухолевой клетки

Содержание слайда: Циклин-Сdk и разные фазы клеточного цикла

Содержание слайда: Инициация пролиферации

Содержание слайда: Инвазивно-метастатический процесс имеет свои этапы развития. Каждый из них осуществляется на фоне супрессивных и цитотоксических влияний иммунной системы, воздействия лекарственных препаратов и в условиях конкуренции с локальными нормальными клеточными клонами. Лишь миллионные доли от всего числа выселившихся из злокачественной ткани клеток «укореняются» и формируют очаг (колонии) на удалении от родоначальной опухоли, т.е. метастаз. Метастаз – это спонтанный аутотрансплантат опухоли. Типовые стадии метастазирования (Льотта и соав. 1988). Адгезия к базальной мембране. Опухолевый субклон, способный к инвазии и местазированию экспрессирует и даже секретирует протеины интегративного семейства и свободный ламинин. Они обеспечивают прикрепление злокачественных клеток к коллагену базальной мембраны. Инвазия через базальную. Формирование базальной мембраны. Усиленное преодоление этого этапа зависит от способности неоплазмы расщеплять компоненты мембраны (коллаген IV). Данный процесс осуществляется с помощью гидролаз (например желатиназа, плазмин, эластаза и др.). Гидролазы секретируются неоплазмой или нормальными клетками, окружающие новообразование, которые начинают их выделять под влиянием опухолевых цитокинов – опухолеуправляемые клетки хозяина.

Содержание слайда: 3. Проникновение через внеклеточный матрикс. Миграция неопластических клеток сквозь соединительную ткань. Проникновение в соединительную ткань и ее прохождение злокачественными клетками осуществляется путем повторных актов локомоции и переваривания межклеточного вещества. Последнее происходит под влиянием стромолизинов – металлосодерзащих коллагенез. Они так же синтезируются опухолевыми клетками и опухолеуправляемыми (мезенхимальными) клетками хозяина. Продвижение неоплазмы зависит о работы циоскелета. Опухолевые клетки подвижны, отвечают хематаксисом на компоненты разрушаемого межклеточного вещества, многие из них аутокринно стимулируют собственную подвижность. В данном процессе большое значение имеет онкоген с-srс, активирующий ряд белков в том числе винкумин (цитоскелетный протеин). Данные нарушения способствуют изменению формы клеток, утрате связи с матриксом, снимает контактное ингибирование клеточного роста и др. 4. Интравазация. Используются те же механизмы, что и при формировании базальной мембраны. Проникновение опухолевых клеток даже происходит в артериальные сосуды.

Содержание слайда: 5. Опухолевая эмболия – внутрисосудистый этап метастатического процесс. Здесь важное значение имеет взаимодействие злокачественных клеток с системой гемостаза. Трансформированные клетки, благодаря имеющихся у них адгезивных белков (тромбогенный муцин и др.) покрываются фибрином и тромбоцитами → микротромбоэмбол с неопластической «сердцевиной». Данное строение, как предполагают обеспечивает защиту неоплазм от иммунных антиканцерогенных механизмов. Опухолевые клетки эмбола, с помощью вырабатываемых ими цитокинов «заставляют» тромбоциты выделять факторы роста, что обеспечивает выживаемость неоплазмы и ее приживае6мость. Микротромбы обычно задерживаются в прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярных венулах. Цитокины этого эмбола вынуждают эндотелий микрососудов сокращаться. Что приводит к контакту злокачественных клеток с базальной мембраной, т.е. развитию адгезии. 6. Экстравазация. Применяются те же механизмы, что и при интравазации и при перемещении по межклеточному пространству. 7. Приживление метастаза. Здесь необходимо два основных момента: Стимуляция роста опухолевых клеток на новом месте Синтез собственных факторов роста (аутокринной стимуляции)

Содержание слайда: Способность собственных факторов аутотрансплантанта отвечать на хемокины и факторы роста местных тканей. например, клетки рака молочной железы реагируют на цитокины легочного происхождения, отсюда – избирательный характер метастазирования в легочной ткани. 2) Васкулязация метастазов – главное звено в приживание злокачественного аутотрансплантанта.

Содержание слайда:

Содержание слайда:

Содержание слайда: